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 【背景介紹】

適應(yīng)性行為（如引發(fā)的崩解）為生物材料在材料科學(xué)和工程學(xué)的各種應(yīng)用中提供了廣泛的范圍和實(shí)用性。由于環(huán)境因素以及在醫(yī)療實(shí)踐中越來越多地使用植入物，這種材料的影響持續(xù)增長。但是，這種材料的例子仍然很少。即使用可逆共價(jià)化學(xué)，現(xiàn)有設(shè)計(jì)在很大程度上是統(tǒng)一的，因此受到相同方法的限制。可逆化學(xué)連接的優(yōu)點(diǎn)在于，由于共價(jià)鍵的強(qiáng)度，形成堅(jiān)固的材料。但是出于同樣的原因，共價(jià)鍵斷裂通常需要過多的能量輸入（例如，高溫，紫外線等）。在許多應(yīng)用中，將要求這種能量輸入是局部的，以免對(duì)周圍的材料和/或生物組織無損害，這本身就是一個(gè)艱巨的設(shè)計(jì)挑戰(zhàn)。另一個(gè)重要的考慮因素是，如果將適應(yīng)性行為設(shè)計(jì)為具有成功使用歷史的現(xiàn)成材料中，特別是在生物醫(yī)學(xué)方面，將具有很大的益處。

【科研摘要】

最近，奧胡斯大學(xué)Morten T. Jarlstad Olesen教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了響應(yīng)內(nèi)部局部加熱（由近紅外光作為外部刺激介導(dǎo)）來觸發(fā)水凝膠生物材料的液化。使用金納米顆粒或有機(jī)光熱染料作為生熱劑，將這種適應(yīng)性行為設(shè)計(jì)到基于聚乙烯醇的隨時(shí)可用的物理水凝膠中。在激光照射下，工程生物材料會(huì)在幾秒鐘內(nèi)發(fā)生液化。脈沖激光輻照可按需釋放所裝貨物，對(duì)小分子以及其生物功能形式的蛋白質(zhì)（酶）非常成功。該成果在7月《ACS Nano》以題為“Remotely Triggered Liquefaction of Hydrogel Materials”發(fā)表。

示意圖1.通過鏈間氫鍵鍵合和疏水相互作用相互作用形成熱可逆水凝膠結(jié)的聚乙烯醇鏈?zhǔn)疽鈭D

【圖文探討】

作者假設(shè)可以使用近紅外（NIR）光作為刺激來誘發(fā)內(nèi)部熱量的產(chǎn)生。與高能紫外光不同，近紅外光具有更深的穿透深度，可穿透包括人體組織在內(nèi)的各種材料，并且在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)ι锔押谩＝鸺{米粒子（AuNP）在由粒徑和形狀定義的波長（包括光譜的NIR區(qū)域）共振吸收光，并以熱的形式釋放吸收的光子能量。圖1A制備了AuNP并在500 nm處有最大吸收。這些顆粒還由于非球形顆粒大小和/或聚集而在光譜的NIR范圍內(nèi)顯示出所需的寬吸收率（圖1C）。用NIR激光（808 nm，1.5 W）照射后，AuNP的水懸浮液提供了溫度的快速升高，這是預(yù)期應(yīng)用所希望的（圖1D）。NIR光轉(zhuǎn)換為熱也可以通過有機(jī)光熱分子介導(dǎo)。合成了吲哚花青綠色染料（已批準(zhǔn)用于人類注射）的類似物，但具有可結(jié)合的羧酸酯基（圖1E）。這種染料（以NIR785表示）及其與PVA的結(jié)合物在光譜的NIR部分顯示出特征吸收（圖1F），并且在使用NIR激光照射后溶液溫度迅速升高（圖1G）。

圖1.AuNP的TEM，DLS，UV等的表征。

對(duì)于材料設(shè)計(jì)，使用冷凍凝膠化（冷凍-解凍）組裝PVA水凝膠。為了研究和可視化遠(yuǎn)程觸發(fā)的材料分解，從20μL溶液液滴中制造出水凝膠材料，然后將其用作塞子，以阻止水在巴斯德吸管中流動(dòng)（圖2）。沒有激光照射的組裝水凝膠在37°C的條件下堅(jiān)固且穩(wěn)定至少1周（圖2A）。相反，在用NIR光（1.5 W激光）照射后，凝膠在數(shù)秒內(nèi)發(fā)生液化（圖2B，C）。包埋金NP的水凝膠（圖2B）和含PVA-熱致變色染料的全有機(jī)水凝膠（圖2C）都是如此。值得注意的是，后一種水凝膠僅包含PVA和水，且其質(zhì)量分?jǐn)?shù)僅為生熱組分的微小部分（總固體含量<1 wt％）。從環(huán)境的角度和/或在這些材料的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的背景下，這種考慮可能被證明是重要的。根據(jù)液化動(dòng)力學(xué)和水凝膠內(nèi)產(chǎn)生的溫度進(jìn)行液化的定量評(píng)估。對(duì)于AuNP和含染料的水凝膠，通過基于熱像儀的成像記錄，激光輻照導(dǎo)致材料內(nèi)部溫度逐漸升高（圖2D-F）。在臨界溫度下，水凝膠樣品經(jīng)歷了凝膠-溶膠轉(zhuǎn)變，并在重力作用下從移液管中流出。響應(yīng)的特征時(shí)間約為15-20 s。一個(gè)非常重要的觀察結(jié)果是，在該溫度下延長的時(shí)間孵育相同的水凝膠樣本保持健壯和完整，并沒有發(fā)生液化（圖2G）。

圖2.PVA水凝膠摻混AuNP和NIR785染料等表征

接著熒光素-PVA共軛物可作為模型熒光貨物，以方便量化搏動(dòng)貨物的釋放。12個(gè)激光脈沖中的每一個(gè)脈沖都增加了上清液的熒光強(qiáng)度，并相應(yīng)增加了上清液中釋放的貨物的濃度（圖3C）。在該實(shí)驗(yàn)中，輻照脈沖的持續(xù)時(shí)間不是決定性的，30和120 s的脈沖釋放的貨物量基本相同。這很可能是由于在本實(shí)驗(yàn)中使用的薄樣品中，用激光照射的水凝膠區(qū)域幾乎完全溶解。因此，每個(gè)脈沖的貨物釋放量幾乎是恒定的（由射束幾何形狀控制），這對(duì)于受控藥物釋放應(yīng)用是有利的。還可以通過使用持續(xù)時(shí)間短于水凝膠完全溶解所需時(shí)間的激光脈沖照射相同的樣品，在相同的位置來實(shí)現(xiàn)脈沖釋放。在每種情況下，作者觀察到每個(gè)連續(xù)的激光脈沖都能可靠，脈沖式釋放貨物（圖3D）。通過四個(gè)脈沖，貨物的釋放幾乎完成，水凝膠標(biāo)本的溶解也是如此（圖3E）。

圖3. 含有PVA-NIR785熱敏色素的PVA水凝膠的脈沖溶解的可視化和定量，以及在NIR激光照射下作為模型共軛貨物釋放的PVA-FITC。

脈沖釋放的上述示例基于定制的PVA和帶有NIR785染料的聚合物共軛物。為了建立一個(gè)更容易獲得的平臺(tái)，作者認(rèn)為也可以使用復(fù)合結(jié)構(gòu)將小分子貨物固定在水凝膠中，從而脂質(zhì)體亞區(qū)室可以作為藥物滯留庫。脂質(zhì)體脂質(zhì)雙層的滲透性是熱敏的，溫度升高會(huì)觸發(fā)貨物釋放。復(fù)合水凝膠還包含PVA-NIR785，并用比完全溶解材料短的NIR激光脈沖刺激。溫度的局部升高導(dǎo)致脂質(zhì)體小室的滲透性瞬時(shí)增加和鈣黃綠素的釋放，然后鈣黃綠素從水凝膠中擴(kuò)散到周圍的溶液中（圖4A，B）。鈣黃綠素自脂質(zhì)體的不可忽略的自發(fā)（非激光觸發(fā)）釋放最有可能反映了為該研究選擇的脂質(zhì)的次佳選擇，并且可以通過優(yōu)化脂質(zhì)組成使其最小化。然而，最重要的是，脈沖激光輻照提供了高度期望的，觸發(fā)的脂質(zhì)體貨物釋放（圖4B）。

最后，作者旨在進(jìn)行激光誘導(dǎo)的可能是最具挑戰(zhàn)性的貨物運(yùn)輸，即生物藥物。使用β-葡萄糖醛酸苷酶（GUS）蛋白作為模型生物分子，并通過與PVA混合并隨后冷凍凝膠將其摻入水凝膠生物材料（圖4C-E）。后者基于PVA（MN 90 kDa）的商業(yè)樣品，并包含AuNP作為熱源。在用激光束照射后，收集液化的樣品，并補(bǔ)充以GUS特異性熒光活性探針，熒光素二（β-d-葡萄糖醛酸）。在體內(nèi)成像系統(tǒng)（IVIS Spectrum，圖4D）上可視化溶液的熒光，并在多標(biāo)記酶標(biāo)儀上進(jìn)行定量（圖4E）。兩種讀數(shù)均表明液化水凝膠具有高水平的酶促活性。換句話說，易碎的生物貨物已成功地?fù)饺氲絇VA水凝膠中，隨后使用外部NIR激光刺激以其催化活性形式釋放。生物制劑在每年進(jìn)入市場(chǎng)的藥物中所占的比例越來越高，因此高度有必要保證生物藥物的控釋。

圖4. 圖解說明（A，C）和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)（B，D，E）說明了在NIR照射下按需從PVA水凝膠中釋放貨物的過程。

【陳述總結(jié)】

綜上所述，該結(jié)果為利用近紅外激光輻射實(shí)現(xiàn)水凝膠材料的遠(yuǎn)程液化提供了機(jī)會(huì)。PVA水凝膠是長期有效的生物材料。這些基質(zhì)已用于組織工程，形狀記憶材料和自愈材料的組裝以及其他應(yīng)用，其中對(duì)材料屬性的遠(yuǎn)程控制非常有益，并且可以實(shí)現(xiàn)令人興奮的新應(yīng)用。這項(xiàng)研究取得全面成功的關(guān)鍵是，使用了通過熱可逆氫鍵穩(wěn)定的物理水凝膠。水凝膠的儲(chǔ)能模量G'約為300 Pa，因此類似于血凝塊，物理肽水凝膠和基質(zhì)膠（人工細(xì)胞外基質(zhì)）。水凝膠中的內(nèi)部熱傳感器（納米顆粒，光熱染料）在凝膠中進(jìn)行近紅外照射后提供了快速的局部溫度升高，導(dǎo)致液化。事實(shí)證明，在水中快速散發(fā)熱量是有利的，因此，可以使用近紅外輻射成功地蝕刻復(fù)合PVA水凝膠。此外，對(duì)于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，該技術(shù)還可以通過NIR激光的短脈沖介導(dǎo)并入藥物（小分子或生物制劑）的脈沖釋放。未來的工作將考慮工程可逆液化，以便在沒有激光照射的情況下，生物材料恢復(fù)到凝膠狀態(tài)。作者相信，貨物的遠(yuǎn)程觸發(fā)液化和/或脈沖釋放將在從生物技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)到可循環(huán)利用材料和可逆密封劑設(shè)計(jì)的各種應(yīng)用中證明是有用的。

【通訊簡(jiǎn)介】

Morten T. Jarlstad Olesen，94-03年，俄羅斯莫斯科國立大學(xué)本博連讀。00-01年訪問學(xué)者，哈佛大學(xué)麻省理工學(xué)院健康科學(xué)與技術(shù)系，美國麻省劍橋市麻省理工學(xué)院，實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人：Robert Langer教授。03-04年博士后研究員，化學(xué)與生物分子工程系，澳大利亞墨爾本大學(xué)，合作導(dǎo)師：Frank Caruso教授。博士后研究員，化學(xué)與生物分子工程學(xué)院，美國紐約州伊薩卡市康奈爾大學(xué)，合作導(dǎo)師：David Putnam教授。09年加入丹麥奧爾胡斯大學(xué)化學(xué)系，13年升任副教授。其主要研究在合成受體，納米酶，抗病毒聚合物治療劑，SMEPT：底物介導(dǎo)的酶前藥治療，微結(jié)構(gòu)聚乙烯醇水凝膠等領(lǐng)域。