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 【科研摘要】

骨相關疾病由于其復雜性和特異性而對人類健康造成了嚴重威脅。幸運的是，由于具有高含水量和功能特性的獨特3D網絡結構，新興的水凝膠被認為是骨組織工程（如修復軟骨損傷，顱骨缺損和關節炎）最有希望的候選者之一。最近，復旦大學鄧勇輝/上海大學蘇佳燦教授團隊在《Advanced Functional Materials》上發表了題為Recent Advances in Design of Functional Biocompatible Hydrogels for Bone Tissue Engineering的綜述。該文介紹了各種設計策略和合成方法（例如3D打印技術和納米顆粒復合策略），以制備具有可調節的機械強度，良好的生物相容性和優異的生物活性的植入水凝膠支架，以用于骨骼再生。基于生物相容性材料（例如膠原蛋白，透明質酸，殼聚糖，聚乙二醇等）的可注射水凝膠在微創手術中具有許多優勢，包括可調節的理化特性，填充不規則形狀的缺損部位，按需釋放藥物或生長響應不同刺激的因素（例如，pH，溫度，氧化還原，酶，光，磁等）。此外，該文還討論了基于微/納米凝膠的藥物遞送系統，并簡要介紹了其在骨疾病（例如類風濕性關節炎，骨關節炎，軟骨缺損）的應用中使用的眾多有前途的設計。特別地，在這篇綜述中還總結了可誘導骨組織再生的水凝膠支架的幾個關鍵因素（例如，機械性能，孔徑和活性因子的釋放行為）。預計在臨床領域將利用生物活性水凝膠的先進方法和創新思想，并提高患有骨損傷的患者的生活質量。

【圖文解析】

這篇綜述將簡要概述基于生物相容性材料的各種功能性水凝膠，用于細胞培養，智能藥物遞送和骨組織再生（圖1）。強調并評論了凝膠的各種設計概念，交聯方法，控釋模型和不同的仿生策略；實際上，它們在將植入的或可注射的水凝膠用于骨組織工程領域中至關重要。

圖1 已經設計了基于生物相容性材料的不同水凝膠系統，以在骨組織工程中獲得理想的治療：a）使用3D打印技術，多交聯策略或納米顆粒復合設計，通過外科手術將各種水凝膠支架植入骨缺損中；b）由于溶膠-凝膠特性，快速形成并完全填充缺損部位，可注射的水凝膠可以輕松地注入骨損傷部位并在紫外線，溫度變化或磁場的外部條件下形成仿生支架 影響。c）在納米技術應用領域中，微米級/納米級凝膠在骨組織工程中也獲得了廣泛的應用，它具有兩個作用途徑。一種方法是通過靜脈內注射使微/納米顆粒到達病變處。另一種方法是通過骨缺損中相互連接的微/納米凝膠形成可注射的水凝膠支架。

2.1 3D打印技術水凝膠支架

已經開發出許多策略來制造水凝膠支架，以有效治療大的骨缺損，例如顱骨缺損，顱面骨折和軟骨下骨損傷。如圖2a所示，PCL顆粒首先在120°C熔化，然后通過3D生物打印機打印。

圖2 在植入的水凝膠支架中使用的幾種策略。a）骨軟骨缺損模型中SAPH涂層PCL支架的示意圖，以及SAPH肽鏈之間的相互作用以及SAPH與PCL之間可能的相互作用。經許可轉載。b）基于3D打印技術的藻酸鹽/聚丙烯酰胺雙網絡水凝膠設計用于結合顱骨切除術和顱骨成形術的一級手術。c）通過將由膠原蛋白和羥基磷灰石（Col/HA）組成的復合水凝膠支架與雙膦酸酯（BP）衍生的脂質體相結合，開發了一種藥物輸送系統，為骨骼再生和修復提供了持續的藥物釋放平臺。d）可交聯的嵌段共聚物膠束（BCM）的合成以及BCM交聯的基于PAAm的水凝膠的形成。疏水的PnBA鏈形成分離的核，沿著親水性PAA殼的乙烯基基團使Am自由基聚合，形成BCM交聯的水凝膠。e）受貽貝線中粘合劑化學的啟發，將氧化鐵納米顆粒（Fe3O4 NPs）摻入了鄰苯二酚改性的聚合物網絡中，以通過在Fe3O4 NP表面通過可逆金屬配位鍵交聯的水凝膠。

在兔模型上進行的體內研究表明，缺損軟骨周圍的3.0 wt％SAPH涂層PCL支架被新生軟骨細胞ECM生長因子取代，隨后為細胞的生長和分化提供了仿生環境，最終加速了軟骨組織的再生和生長。防止疾病進一步惡化（圖3）。

圖3 植入微骨折CTR，PCL支架，1.5％SAPH涂層的PCL支架和3.0％SAPH涂層的PCL支架后，在a）8和b）12周時，缺損中新骨形成的總體圖像和micro-CT 2D圖像。a1，b1）分別在第8周和第12周時觀察各組骨軟骨傷口部位的俯視圖。a2，b2）骨軟骨傷口部位的矢狀面，用于觀察軟骨的愈合情況。每組分別在8周和12周時進行3D重建的a3，b3）矢狀面視圖和a4，b4）冠狀面視圖的Micro-CT 2D圖像。

納米粒子水凝膠的制備經歷了兩個簡單的過程（圖4）：首先，制備了具有mPEG-COOH的穩定的NP，其次，在50°C非緩沖介質中，通過混合多巴胺修飾的4形成了自組裝復合水凝膠。玻璃瓶中的armPEG和Fe3O4 NP。

圖4 a）聚合物4cPEG和mPEG-COOH的結構。b）Fe3O4納米粒子交聯水凝膠（NP凝膠）的制備程序示意圖，以及每個階段樣品的代表照片。從左至右：Fe3O4 NP干粉，凝膠組裝前在水分散液中穩定的Fe3O4 NP，與4cPEG組裝后獲得的自立式固體水凝膠，以及所得凝膠的磁引力。

3可注射水凝膠支架

可注射生物材料具有微創手術的優勢，在骨再生中獲得了廣泛的利用。與傳統的支架相比，可注射的水凝膠具有許多優勢，包括在填充不規則缺陷方面無與倫比和不可替代，改善了骨損傷患者的依從性，并促進了原位組織的再生和再生。各種生物材料都可以用作開發可注射水凝膠的理想物質，例如透明質酸，硫酸軟骨素，膠原蛋白，殼聚糖和多肽（圖5）。根據體內生物評價的相應結果，它們都具有良好的生物相容性和生物降解性。

圖5 各種透明質酸，硫酸軟骨素，殼聚糖，聚乙二醇和聚乙烯醇等生物材料都可以用作骨組織工程用可注射水凝膠的理想物質。

3.1基于膠原蛋白的可注射水凝膠

膠原蛋白是一種纖維蛋白，由于其特殊的理化性質和結構特點，已被廣泛用于生物醫學領域。Lu等人設計了一種新型的用于軟骨修復的可注射膠原蛋白水凝膠，他們采用結合的相容CD-NPs作為活性成分，以Genipin交聯劑為基礎負載到膠原蛋白上，從而制備了一種靈活的可注射水凝膠-膠原蛋白-Genipin-CD-NPs（CGN）。但是，僅添加交聯劑genipin很難獲得良好的機械性能，這需要滿足軟骨的支持條件。由于genipin和CD-NPs的雙重交聯反應，這種GCN水凝膠呈現出堅韌的剛度。這種有趣的可注射水凝膠的制備過程如圖6所示。

圖6 膠原蛋白-genipin-碳點（CGN）納米復合水凝膠的制造過程和實現的一般示意圖。首先，碳點納米顆粒（CD NP）通過生物相容性交聯劑Genipin與膠原蛋白連接。其次，由于CD NP的綴合，改性膠原蛋白形成了具有增強的剛度的可注射水凝膠。第三，在水凝膠中加載BMSCs并注入具有軟骨缺損的關節中。注入水凝膠后，立即每隔一天對植入區域施加3分鐘的激光（808 nm）（分別用于異位和原位軟骨再生的激光功率密度分別為5.6和8.3 mW cm-2） 觸發光動力療法（PDT）以產生活性氧（ROS）。剛度的增加和ROS的產生均有助于BMSC的軟骨形成分化，并因此促進體內軟骨的恢復。

3.4其他基于材料的可注射水凝膠

憑借其良好的生物相容性，良好的穩定性和兩親性，PEG已獲得食品和藥物管理局（FDA）的批準并廣泛應用于生物醫學領域。椎間盤（IVD）是一種軟骨組織，在抗性方面起著關鍵作用機械應力。椎間盤退變（IVDD）與基質金屬蛋白酶（MMP）的過表達直接相關，這將加速髓核環境中ECM的分解代謝并最終導致IVDD。此外，IVD具有關鍵的承重結構，它可以連接兩個相鄰的椎骨。由于IVD的動態加載特性，對于IVDD的局部治療，需要具有靈活的藥物輸送行為，合適的彈性模量和自愈特性的可注射水凝膠系統。根據這種設計策略，Chen等人開發了一種基于4-armSH-PEG的多功能水凝膠系統來治療該疾病（圖7）。

圖7 用于IVDD再生的基因水凝膠微環境。a）基因-水凝膠微環境的構建。b）將Agomir @ PEG注入椎間隙，以構建基因-水凝膠微環境。c–e）基因水凝膠微環境提供的多功能功能，與IVDD的再生相匹配。

4功能性藥物輸送工具-微/納米凝膠

由于近幾十年來納米技術的飛速發展，各種各樣的納米材料已經在各個領域中使用，包括脂質體，納米膠束，納米顆粒和納米/微凝膠。

4.2納米凝膠部分

納米凝膠是通過物理交聯或化學交聯水性網絡結構制成的納米級球形水凝膠。納米凝膠具有良好的生物降解性和可控的機械性能，具有一系列的水凝膠特性。缺氧是RA的微環境中的一個關鍵特征，這是由于炎癥，氧氣輸送的障礙和微血管修復所致。為了減少炎性微環境中的氧化應激，在炎性區域出現了許多抗氧化劑，例如谷胱甘肽（GSH）。因此，這意味著我們可以使用這種策略來創建用于RA治療的刺激響應性納米凝膠載體。與mPEG-NH2連接的具有還原反應的多肽納米凝膠被制備用于在RA的炎性區域智能釋放甲氨蝶呤（MTX）（圖8c）。

圖8 納米凝膠/微凝膠在骨組織工程中的設計和應用。a）用于治療RA的NO-Scv凝膠的制備和應用。向RA模型小鼠關節內注射NO-Scv凝膠可通過清除NO減輕RA。b）雙重相互作用納米粒子（D-NPs）具有疏水性和陰離子性帶電部分。D-NP和BMP-2通過疏水和離子相互作用形成緊密的納米復合物。c）NG / MTX在CIA治療中的合成，治療及簡要作用機理示意圖。

Seo等人使用承受雙重相互作用力的熱敏聚合物納米凝膠制備了可注射且持續釋放的BMP-2釋放水凝膠。在這項研究中，熱敏性聚磷腈是水凝膠的骨架材料，疏水性異亮氨酸乙酯和親水性聚乙二醇被引入聚磷腈中以形成雙相互作用的聚合物納米顆粒（D-NP），BMP-2難以吸收。D-NP的雙重相互作用表面（圖8b）。BMP-2-D-NPs最終由疏水部分和離子相互作用基團構建，它們不僅可以在體外執行BMP的活性，而且還可以在體內形成原位納米復合水凝膠（圖9）。在小鼠顱骨頂部注入BMP-2-D-NPs納米復合物，然后感測體溫，原位形成水凝膠支架，這種新穎的策略提出了可持續的BMP-2釋放行為，并在體內產生了新的骨層 。

圖9 a）具有兩親性和羧酸部分的聚有機磷腈的化學結構。合成的聚合物在水性條件下是自組裝的。b）通過TEM圖像和DLS識別的自組裝NP; c）兩種NP溶液隨溫度變化的粘度變化（NP濃度：15 wt％）。

參考文獻：
doi.org/10.1002/adfm.202009432

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